Nyeri betis bisa disebabkan oleh berbagai faktor, mulai dari masalah otot, saraf, pembuluh darah, hingga kondisi medis lainnya. Beberapa penyebab umum termasuk kram otot, cedera otot (seperti strain atau robekan), masalah sirkulasi darah (seperti trombosis vena dalam), atau kondisi medis seperti asam urat atau infeksi.
Nyeri betis belum tentu disebabkan oleh asam urat. Meskipun asam urat dapat menyebabkan nyeri pada sendi, termasuk sendi kaki, nyeri betis lebih sering disebabkan oleh masalah otot seperti kram, ketegangan, atau cedera. Nyeri asam urat biasanya lebih terasa pada sendi-sendi kecil seperti jempol kaki, lutut, dan pergelangan kaki.
Nyeri betis bisa menjadi salah satu tanda kolesterol tinggi, tetapi tidak selalu menjadi satu-satunya penyebab. Nyeri betis yang disebabkan oleh kolesterol tinggi biasanya terjadi karena penyumbatan arteri oleh plak kolesterol, yang menghambat aliran darah ke kaki. Gejala lain yang mungkin menyertai nyeri betis akibat kolesterol tinggi termasuk kesemutan, kaki terasa dingin, luka di kaki yang sulit sembuh, dan perubahan warna kulit atau kuku.